纳米制剂技术改善中药精油稳定性的研究进展与思考

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摘 要:作为从天然植物中提取的活性成分,中药精油具有广泛的药理活性,在医药、食品、化妆品以及农业等方面应用广泛。然而大多数精油主要成分均为挥发性成分,其受光、热、湿及氧气等影响稳定性很差,易挥发、氧化分解及异构化等,导致精油生物活性下降甚至产生毒副产物。如何通过制剂技术解决中药精油稳定性差的问题,以保护其活性成分,成为制约其储存及应用的一大挑战。纳米制剂技术为改善中药精油的稳定性提供了一种有效的方法,为此综述了纳米制剂技术改善中药精油稳定性的研究进展与存在问题,以期为中药精油的制剂稳定化应用提供参考。

中药精油是从芳香中药中提取的挥发性、具有强烈香味的一类化合物,主要是由单萜烯和苯丙烯类等成分组成。因其具有良好的抗菌、抗炎、抗氧化等多重功效,在细菌感染、风湿关节炎、焦虑、失眠及抑郁等多种疾病中具有广阔的应用前景。然而,萜类化合物往往具有挥发性和热分解性,决定了其理化性质不稳定,遇光、氧气、高温会发生活性成分的降解、挥发现象。中药精油理化性质的不稳定性不仅影响制剂质量及其疗效的发挥,而且降解、氧化及异构化产物往往有致敏性,严重制约了其在临床上的应用与发展。目前药剂学通常采用环糊精包合技术等方法提高中药精油的稳定性,然而其对中药精油成分的分子大小或理化性质等具有特殊的要求,限制了此类技术在中药精油稳定化中的应用。纳米技术的发展为解决中药精油稳定性差的问题提供了新的途径和方法。为此,本文综述了纳米制剂技术改善中药精油稳定性的研究进展,以期为中药精油的制剂开发提供参考依据。

中药精油常见的化学成分

中药精油是芳香中药中所蕴含的一类独特的化学成分,组成成分复杂,萜类和苯丙素类是中药精油主要活性成分。常见的中药精油活性成分化学结构见图1,主要包括碳氢化合物(萜烯和倍半萜)及含氧化合物,如醇、酯、醛、酮、酚和醚等[1]。中药精油通常以2种或3种化学成分为主,占含量的20%~70%,如江香薷精油的主要成分百里酚及香荆芥酚质量分数分别为58.48%、22.24% [2];薄荷精油的主要成分薄荷脑、薄荷酮质量分数分别为36.02%、24.56% [3],这些主要成分决定中药精油的药理作用。

纳米制剂技术改善中药精油稳定性的研究进展与思考

中药精油的药理作用

本文运用PubMed 数据库检索了2000 —2021 年中药精油药理作用相关研究论文,统计发现精油药理活性研究主要集中在抗菌、抗炎、抗氧化、抗癌、抗病毒等方面(图2 ),其中抗菌、抗炎与抗氧化作用是目前中药精油药理活性研究的重点领域(约占论文发表数量的70% )。

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2.1抗菌作用

中药精油主要通过降解细胞壁、破坏膜功能、干扰物质运输,引发一系列反应致使细菌代谢失衡死亡而发挥抗菌作用[4]。此外,中药精油还可通过抑制酶活性、影响三磷酸腺苷(adenosine triphosphate ,ATP )的合成来抑制细菌的生长代谢[5], 以及抑制微管蛋白同源体FtsZ及其他相关蛋白以抑制细菌分裂[6]。如丁香精油可破坏细胞壁和微生物膜,并渗透入细胞抑制DNA和蛋白质的正常合成[7]。

2.2抗炎作用

中药精油的抗炎作用主要与影响花生四烯酸(arachidonic acid,AA)代谢或细胞因子的产生及调节促炎基因表达有关[8]。芦荟精油和百里香精油能强烈抑制AA代谢途径相关酶脂氧酶活性,从而抑制促炎因子白三烯的生成[9]。黄柏精油可降低白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子的产生,抑制AA代谢途径相关酶环氧化酶-2基因的表达[10]。

2.3抗氧化作用

中药精油的抗氧化活性主要由于所含的萜类、酚类及黄酮类成分具有良好的自由基清除能力有关,并且可避免自由基过量导致脂质、蛋白质及DNA 等大分子损伤或细胞器的其他改变[11],从而预防阿尔茨海默症、糖尿病、神经退行性疾病及帕金森病等多种慢性疾病[12]。柑橘精油具有强烈的清除1,1- 二苯基-2- 三硝基苯肼(1,1-diphenyl-2-trinitrophenylhydrazine ,DPPH )和2,2- 联氮- 二(3- 乙基- 苯并噻唑-6- 磺酸) 二铵盐等氧自由基活性[13]。

此外,中药精油还具有较强的化学预防癌症、抗肿瘤、镇痛、杀虫、利尿、抗糖尿病、抗痉挛及经皮渗透增强剂等丰富的医用价值[1,14]。

中药精油的稳定性问题

中药精油中含有大量的不饱和碳链结构,在光、热、湿及氧气条件下易发生氧化、异构化、环化或脱氢等化学反应。萜类成分在受热条件下易发生双键断裂、环氧化、脱氢生成芳香基团,烯丙基氧化生成醇、酮和醛等[15]。这些致使精油活性成分减少而药效降低,甚至产生具有很强毒性和致敏性的氧化产物及异构化产物。如茶树油在光、热、湿条件下会产生强致敏性的氧化降解产物[16]。茴香精油主要成分反式茴醇,在紫外线或高温下异构化为顺式茴醇后,毒性增加10 ~12 倍[17]。柠檬烯氧化成二环氧柠檬烯后有致癌作用[18]。此外,大多数精油主要含有为单萜烯、倍半萜烃、脂肪族醛、醇和酯等低沸点成分,致使其易挥发,作用持续时间短,也是困扰精油长期储存及应用的一大挑战[19]。

为改善中药精油理化性质稳定性差的问题,需要运用新的制剂手段改善其在光、热、湿及氧气条件下的稳定性,有效避免精油的挥发分解,从而便于精油的储存与应用。目前中药精油的固体粉末化技术在一定程度上得到了运用,如环糊精及其衍生物包合、淀粉包合物等[20]。此外,还有利用吸附剂进行固体化,如金属硅酸盐类的硅酸钙、硅酸钡等[21]。然而环糊精包合技术、吸附剂吸附技术对中药精油的分子大小或理化性质等具有特殊的要求,因此,限制了此类技术在中药精油稳定性研究中的应用。

纳米技术改善中药精油稳定性的研究进展

运用纳米技术将中药精油吸附或封装于载体材料中,可改善精油暴露于紫外线、氧气、高温及潮湿环境下的稳定性,减少氧化降解等化学反应。此外,纳米技术还可以延缓精油的挥发,并延长其有效时间。如图3 所示,中药精油的纳米载体主要分为核- 壳型方式和基质型方式2 种。核- 壳型是将载体材料作为外壳而包裹活性成分,而基质型则是将活性成分分散或吸附于聚合物或者载体材料中。纳米制剂具体包括聚合物纳米粒(polymer nanoparticles ,PNP )、脂质体、固体脂质体(solid lipid nanoparticles ,SLN )和纳米结构脂质载体(nanostructured lipid carriers ,NLC )、纳米乳和微乳、Pickering 乳及介孔二氧化硅纳米粒(mesoporous silicananomaterials ,MSNs )等,其改善中药精油稳定性的研究实例见表1 。检索PubMed 数据库,2000 —2020 年中药精油纳米粒相关研究文献逐年增长(图4 ),其中纳米乳与微乳技术应用于中药精油的文献数量最多(560 篇),其次是聚合物纳米粒(199 篇)与脂质体(112 篇),可见,纳米制剂技术在中药精油中的应用被广泛关注。

纳米制剂技术改善中药精油稳定性的研究进展与思考

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纳米制剂技术改善中药精油稳定性的研究进展与思考

4.1 聚合物纳米粒

PNP 是由生物相容性、可生物降解的聚合物制备的大小10 ~100nm 的固体胶体颗粒,按其结构类型分为纳米胶囊和纳米球2 类。其中纳米胶囊通常由聚合物的囊壳和精油囊芯组成的囊状结构,精油可吸附于壁材或存在于核心中。而纳米球结构由连续的聚合物基质组成,其中活性化合物和聚合物被均匀共分散[38]。精油经PNP 封装后稳定性增强,免于降解对疗效的影响,水溶性增强。但是,聚合物在体内降解可能会产生毒性作用,制备过程有机溶剂残留问题也可能会带来用药安全问题[39]。PNP 可通过溶剂蒸发乳化法、纳米沉淀法、乳液聚合法、界面聚合法等方法制备,而常用的聚合物分为天然聚合物(透明质酸、纤维素、壳聚糖等天然多糖和天然蛋白)和合成聚合物(聚乳酸、聚乙交酯丙交酯共聚物、聚己内酯等聚酯类化合物及刺激反应性聚合物等[40])。

Qiu 等[41]通过纳米沉淀法,将薄荷酮包封于由短葡聚糖链形成的淀粉基纳米粒,粒径为93 ~113 nm 。考察经热处理后薄荷酮及薄荷酮淀粉纳米粒对DPPH 自由基的清除活性,评价其热稳定性。结果显示,在80 ℃处理6 h 后,游离薄荷酮的DPPH 清除活性急剧降低至28% ,而薄荷酮淀粉纳米粒DPPH 清除活性仍超过56% 。表明纳米粒包封的薄荷酮热稳定性显著升高,降低了温度对其抗氧化活性的干扰。此外,游离薄荷酮的抗菌活性在最初2 h 内明显增加,随后缓慢下降,而薄荷酮淀粉纳米粒在测试的时间范围内不断提高,这可能是由于薄荷酮从淀粉纳米粒中缓慢释放所致。

4.2 脂质载体

脂质载体是指由脂质或磷脂组成的纳米载体,包括脂质体、SLN 、NLC 、纳米乳和微乳。中药精油与脂质载体结合后可增强精油在水性介质中的溶解性和稳定性,避免氧化降解,延缓精油挥发而便于使用及储存。此外,由于这些纳米颗粒由脂质或磷脂组成,与细胞有较强的相互作用,因而,可有效提高精油对细胞的渗透而提高生物利用度。

4.2.1脂质体脂质体是由1 个或多个同心脂质双层定向排列自发形成的球形胶体颗粒,常加入胆固醇来调节磷脂双分子层流动性,以抑制磷脂脂肪酰基的结晶,进而提高脂质体的稳定性,减少泄漏[19]。脂质体结构存在亲水隔室和亲脂栅栏,故可以用作亲脂分子、亲水分子或者两亲性分子的载体[42]。精油经脂质体包封后不仅可显著增加溶解度,还可防止挥发降解[43]。此外,脂质体还具有生物可降解、无毒和非免疫原性[44]。通过调控封装分子的体内行为,降低其毒性并将药物送至特定靶点[45]。脂质体的主要成分是磷脂,如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸和卵磷脂。合成磷脂有二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酸磷脂酰胆碱等[46]。脂质体一般可采用超声波法、冻融法、乙醇注入法、薄膜水合作用等方法制备[47]。

Sebaaly 等[48]利用饱和磷脂(磷脂80H 、磷脂90H )和不饱和磷脂(磷脂S100 )与胆固醇,采用乙醇注入法制备丁香精油脂质体,以有效成分丁香酚的含量为指标评价游离丁香精油和丁香精油脂质体的光稳定性。结果发现,96 h 后游离丁香精油剩余2.9% ,而磷脂80H 、90H 和S100 脂质体仍分别剩余82% 、91% 和95% 。表明脂质体可避免丁香精油受紫外线作用而降解。这是因为精油由于脂质双分子层保护,可避免外界环境中紫外线干扰,从而提高其稳定性。

4.2.2固体脂质纳米粒与纳米结构脂质载体脂质体对温度和pH 相对较高敏感性,在长期储存条件下可能发生磷脂氧化、精油泄漏及颗粒聚集等稳定性变差的现象,而固体脂质纳米载体不仅具有脂质体生物相容性好的优点,而且还具有更高的稳定性能。SLN 是以生物相容性固体脂质为基质制成的纳米球,常加入表面活性剂以降低油水界面张力对抗絮凝聚集及脂质多晶相转变[49]。将精油装载入SLN ,可避免精油成分氧化分解及延缓挥发,降低精油的泄漏率。此外,SLN 还具有低毒性、可生物降解性和避免使用有机溶剂、易于扩大化生产等优点[50]。但存在因固体脂质结构致密,药物结合空间很少而载药能力差等缺点[51]。常用于SLN 的固体脂质有饱和三酰甘油(如苯甲酸甘油、棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和硬脂酸)、含有大量饱和三酰甘油的油和脂肪(如黄油、棕榈油)、饱和脂肪酸、类固醇和蜡等[52]。表面活性剂通常采用中性表面活性剂(卵磷脂)、离子表面活性剂(十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、油酸钠)、非离子表面活性剂(泊洛沙姆188 、407 和聚山梨酯20 、40 、80 )[53]。

NLC 是以固体脂质和液体脂质混合脂质为基质制成的纳米结构载体[54]。尽管脂质基质中含有液体脂质,但NLC 室温和体温下仍呈固体,通常也被称为第2 代SLN ,稳定性优于SLN [55]。相对于SLN ,NLC 的混合脂质中的固液脂质存在结构上差异不能结合成均一晶体,可为药物成分的装载提供额外的空间,并进一步避免凝胶化和药物泄漏[56]。NLC 常用的材料有表面活性剂(泊洛沙姆188 、聚山梨酯80 、司盘80 、卵磷脂、聚乙烯醇和脱氧胆酸钠)、液体脂质(中链三酰甘油和油酸)及固体脂质(可可脂、蜂蜡、硼酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十六烷基棕榈酸酯和硬脂酸等)[57]。而SLN 和NLC 制备方法有高压均质法、微乳液稀释法、溶剂乳化蒸发法、溶剂乳化扩散法、溶剂注入法、高剪切均质化法或超声处理法等[58]。

SLN 和NLC 结合聚合物纳米粒、脂质体和纳米乳的优点,相对于脂质体和纳米乳,SLN 和NLC 同样由生物相容性好、毒性小的载体材料组成,如脂质和脂肪酸组成。同时,又避免了脂质体和乳剂长期储存稳定性变差、药物易泄漏的缺点。相对于聚合物纳米粒,SLN 和NLC 的固体基质也可以增加药物的稳定性,避免活性成分受外界环境干扰而被破坏。此外,又避免了大量有机溶剂的使用而带来的毒副作用[59]。

Tian 等[60]以单硬脂酸甘油酯(glycerinmonostearate ,GMS )为固体脂质,以聚山梨酯80 和司盘80 为表面活性剂,采用高压均质法制备了柠檬醛SLN ,平均粒径为215.4 nm 。柠檬醛SLN 和未处理的柠檬醛(对照)储存于玻璃瓶中,用固相微萃取气相色谱(solidphase microextraction gas chromatography ,SPME-GC )法评价柠檬醛的化学稳定性。结果显示,12 d 后SLN 仍然含有67.0% 的柠檬醛,而对照组仅含8.22% 。由此说明,将柠檬醛包裹在SLN 中可以提高其稳定性。

Keivani 等[61]以可可脂、纯橄榄油和聚山梨酯80 为原料,采用高剪切均质- 超声法,制备了负载豆蔻精油(Citrus essential oil ,CEO )的纳米结构脂质载体(CEO-NLC ),粒径大小118.7 ~141.7 nm 。差示扫描量热表明,脂质基质晶体结构有序度较低,这可提供更高的承载能力;大肠杆菌和金葡菌的抗菌活性试验显示,新鲜制备的CEO-NLC 和豆蔻精油乳剂对2 种菌的最小抑菌浓度(MIC )均为275 、4400 μg/mL 。但制备30 d 后,CEO-NLC 的MIC 均为1100 μg/mL ,而豆蔻精油乳剂的MIC 分别为2200 、4400 μg/mL 。表明,通过纳米结构脂质体封装后,豆蔻精油稳定性增强,保护了其抗菌活性。

4.2.3微乳和纳米乳微乳是在表面活性剂作用下,将一种液体分散到另一种互不相溶液体中形成的热力学稳定分散体。液滴尺寸通常大于500 nm ,由水相、油相、表面活性剂3 者接触下自发形成,因此所需能量较低,但其需使用大量的表面活性剂,可能会引起过敏等毒性反应[62]。而粒径小于100 nm 的微乳被称为纳米乳[63],由于纳米级的尺寸,纳米乳具有相对较高的动力学稳定性[64]。纳米乳制备方法有高能量方法和低能量方法。高能量方法通常采用耗能较高且较为昂贵的机械装置,为系统提供能量而形成纳米液滴,如高压均质法、高剪切搅拌、微流体化和超声波法[65]。而低能量方法,如自发性纳米乳化法、溶剂扩散法等,则是依赖于成分的内能根据工艺参数如温度和相组成的变化来制备纳米乳[66]。将精油乳化包合后可显著增强其稳定性,屏蔽外界光照等不良因素干扰,保证其药理活性,还可以减少其对组织的刺激及过敏反应,改善渗透并增加体内药物的保留。

Xiao等[67]以纳米纤维素接枝聚乳酸做乳化剂,通过超声乳化法将沉香精油制备成纳米乳,平均粒径为350 nm。通过电子鼻雷达图对游离精油及精油纳米乳气味分析,结果显示暴露于空气7 d后,虽然精油纳米乳也存在部分组分峰消失和峰强度的降低,但各峰值始终高于游离精油峰值,表明挥发性香气成分数量均高于游离精油。因此将精油包封于纳米乳后可显著延缓其香气成分的挥发。Xu等[62]以聚山梨酯20 为乳化剂制备了月桂精油微乳,结果发现高速离心(5000 r/min )稳定性加速试验和长期储存(30 d )精油成分均保持稳定。

4.3 Pickering

Pickering 乳是以固体纳米颗粒作为稳定剂,几乎不可逆地吸附于油水界面形成牢固的界面膜以阻止乳滴合并而形成的乳剂[68]。与传统乳剂相比,在Pickering 乳中,固体纳米颗粒代替表面活性剂,由于固体纳米颗粒在油水界面的解吸能很大所形成的乳剂更加稳定,足以保护封装的精油[69]。此外,由于减少了表面活性剂的使用,具有较低的毒性和刺激性[70]。Pickering 乳使用的纳米颗粒主要分为无机纳米颗粒(二氧化硅[71]、金属粒子[72]、蒙脱石[73]及膨润土[74]等)和有机纳米颗粒(纳米纤维素[75]、淀粉[76]、蛋白质[77]及聚合物粒子[78]等)。而Pickering 乳制备技术有高压均质法、超声法、膜乳化法[79]。

Sarker 等[80]以羧甲基改性的纤维素纳米晶体为粒子稳定剂,采用高压均质法制备了丁香精油Pickering 乳,粒径大小550 nm ,30 ~90 ℃热处理30 min 条件下丁香精油Pickering 乳能保持稳定,金黄色葡萄球菌与大肠杆菌抗菌结果显示,相比丁香精油,丁香精油Pickering 乳对金葡菌与大肠杆菌具有更小的MIC (1.25 、6.25 μL/mL )。

4.4 介孔二氧化硅纳米粒

MSNs 是孔径在2 ~50 nm 的多孔二氧化硅纳米材料,不仅具有优良的生物相容性,而且还具有孔道有序、孔容大小可调、比表面积大、吸附性强等优点,避免了二氧化硅因密度大、比表面积小而在医药应用上的局限性[81]。MSNs 常用的制备方法有软模板法及硬模板法,软模板法是通过乳滴、液滴、囊泡等液体为模板,而硬模板法则以有机/ 无机微球作为模板[82]。MSNs 理化性质稳定,孔容大,将精油吸附装载入孔道后,可以避免精油受外界环境的干扰而氧化降解或挥发的问题,可延长精油的释放及作用时间[83]。此外,精油经MSNs 装载后,可以改善精油的疏水性以增加水中溶解度,改善精油体内的吸收与利用。

Sattary等[84]通过软模板法合成了MSNs。将具有抗小麦全蚀病菌作用的丁香精油(Cloveessential oil,CO)封装于MSNs中,得到CO-MSNs。体外抗真菌实验表明,封装后丁香精油的最低杀菌浓度(minimum fungicidal concentrations,MFC)从137.8 mg/mL下降至46 mg/mL。释放动力学研究结果表明,丁香精油从MSNs中缓慢释放,在水中持续4周,在土壤- 植物系统中持续5周。表明中药精油封装于MSNs中后能持续释放,可产生更持久的作用。

纳米技术在中药精油中应用的问题与展望

5.1 载体材料的问题

中药精油纳米粒的载体材料在体内可能会产生毒性作用,同时也可能会影响药物释放、载药量与装载稳定性。如固体纳米脂质载体快速冷却过程容易产生不稳定和无序的晶体结构,储存过程可以转换为热力学稳定的晶体状态,载药能力下降,易造成药物突然释放[85]。而聚合物纳米粒中聚合物体内降解可能会产生毒性作用[86],因此设计生物相容性与包容性好、体内生物降解安全的纳米载体是中药精油纳米制剂应用的关键。

5.2 精油载油量的问题

中药精油纳米粒属于载体型纳米制剂,需要依赖载体材料,难以进行高药量载药[85]。此外,纳米制剂在制备过程通常需要采用高能量方法,如高压均质法、超声波法,有些可能需加热或溶剂蒸发处理,而中药精油在此温度下容易挥发降解。如纳米乳形成后,需要将有机溶剂进行蒸发,可能导致精油有效成分的挥发[87]。如SLN 制备过程中,为使固体脂质成分熔化需保持在熔化温度以上5 ~10 ℃,以高于脂质熔点温度,这也会使精油活性成分受热分解[88]。这些问题同样是中药精油纳米制剂应用所面临的挑战。

5.3 安全性问题

纳米技术提高中药精油活性成分稳定性、改善其生物活性的同时,也可能会增加其不良反应。因为,在经过纳米技术处理后,由于纳米尺寸效应,可能导致药物理化性质、体内动力学及生物活性发生改变,体内相关效应也会被增强,甚至产生一些新的药理效应,这些均有可能对机体带来安全性问题。而且纳米材料粒径小的特点,经纳米包封的中药精油更容易透过血脑屏障等机体防御屏障,可能会对机体的神经系统产生潜在毒害[89]。同时,包封了中药精油的纳米载体,增加了其对细胞膜和细胞器膜的通透性,其在增强疗效的同时,还可能带来更大的细胞毒性。此外,一些纳米制剂技术制备过程中不可避免地使用有机溶剂或表面活性剂,而这类试剂的残留也可能对机体造成损害。

结语

中药精油具有显著的药理活性,然而其稳定性问题严重制约了其转化应用。应用纳米制剂技术包封中药精油,可显著增强其在储存及使用过程中的稳定性,保护其生物活性,为改善中药精油的稳定性提供了一种有效的方法。然而,聚合物纳米粒子、纳米乳和微乳、Pickering 纳米乳、脂质体、固体脂质体和纳米结构脂质载体、介孔二氧化硅纳米粒等各类纳米载体均有相应的优缺点,应选择适合的载体和相应的制备方法。同时,纳米制剂技术还存在载体材料、载油量及安全性问题,需要进一步深入研究。随着纳米制剂技术的发展,将为解决中药精油稳定化问题提供越来越多新的方法。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献(略)

来 源:赖华彰,陈水燕,周伟成,陈安琪,陈曦,陈颖 ,岳鹏飞,杨 明.纳米制剂技术改善中药精油稳定性的研究进展与思考 [J]. 中草药, 2022, 53(2): 641- 652

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